ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ НЕИНФЕКЦИОННЫХ ГРАНУЛЕМАТОЗНЫХ И ИХТИОЗОФОРМНЫХ ПОРАЖЕНИЙ КОЖИ У ДЕТЕЙ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ПИДС

Задачи исследования:

1. Изучить особенности кожных проявлений при различных типах ПИДС.

2. Провести сравнительный анализ методов диагностики (клинических, лабораторных, гистологических, генетических).

3. Оценить эффективность существующих и новых терапевтических стратегий.

4. Разработать алгоритмы персонализированного лечения в зависимости от типа ПИДС.

Гипотеза исследования основана на предположении, что неинфекционные гранулематозные и ихтиозоформные поражения кожи у детей с различными формами ПИДС имеют специфические клинико–иммунологические особенности, которые могут служить диагностическими и прогностическими маркерами. Мы предполагаем, что характер кожных проявлений напрямую зависит от типа генетического дефекта и связанных с ним нарушений в работе иммунной системы. Данное означает, что тщательный анализ кожных симптомов в сочетании с современными лабораторными и генетическими методами исследования позволит не только улучшить раннюю диагностику ПИДС, но и разработать дифференцированные подходы к терапии.

Ключевым элементом гипотезы является идея о том, что таргетная терапия, направленная на конкретные молекулярные механизмы, лежащие в базе разных форм ПИДС, окажется эффективной, чем традиционные методы лечения. В частности, мы предполагаем, что применение биологических препаратов (как ингибиторы цитокинов, JAK–ингибиторы или модуляторы протеолитической активности) позволит не только уменьшить кожные проявления, но и повлиять на системные нарушения иммунитета.

Кроме того, гипотеза включает предположение, что комбинация клинических, иммунологических и гистопатологических критериев может быть использована для создания алгоритмов персонализированного лечения, учитывающих как тип иммунодефицита, так и индивидуальные особенности течения заболевания у каждого пациента. Если данная гипотеза подтвердится, это откроет возможности для улучшения качества жизни детей с ПИДС и снижения риска тяжелых осложнений, связанных с поздней диагностикой и неадекватной терапией.

Объект и предмет исследования:

Объект: Дети с ПИДС, сопровождающимися неинфекционными гранулематозными и ихтиозоформными поражениями кожи.

Предмет: Клинико–иммунологические, гистологические и генетические особенности кожных проявлений, а методы их коррекции.

Методы исследования:

1. Клинические (осмотр, анкетирование, шкалы оценки тяжести).

2. Лабораторные (иммунограмма, биохимические и генетические тесты).

3. Инструментальные (дерматоскопия, гистология, УЗИ, КТ).

4. Статистические (SPSS, MedCalc, корреляционный анализ). 

ВВЕДЕНИЕ        3

ГЛАВА 1 Теоретические аспекты ПИДС 20

1.1 Гранулематозное поражение кожи у детей с ПИДС        20

1.2 Возможности таргетной терапии поражения кожи у детей с ПИДС         75

ГЛАВА 2 Методы и организация обследования 107

2.1 Ретроспективное исследование 107

ГЛАВА 3 Итоги исследования        122

3.1 Анализ клинических случаев    122

ГЛАВА 4 Обсуждение итогов исследования      178

4.1 Выводы и практическая значимость   178

ЗАКЛЮЧЕНИЕ  188

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ      193

ПРИЛОЖЕНИЕ  200

1.      Абрамов А.Ю. Иммунодефицитные состояния у детей: клиника и диагностика / А.Ю. Абрамов, В.К. Смирнов. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2020. – 256 с. 

2.      Алексеева Е.С. Генетические аспекты ПИДС / Е.С. Алексеева // Иммунология. – 2021. – № 3. – С. 45–52. 

3.      Антонова В.Г. Кожные маркеры иммунных нарушений / В.Г. Антонова. – СПб.: СпецЛит, 2019. – 184 с. 

4.      Антонов В.Г. Молекулярные механизмы ПИДС / В.Г. Антонов, Е.Л. Семенова // Вестник РАМН. – 2022. – № 3. – С. 45–52. DOI: 10.15690/vramn987 

5.      Борисова О.И. Дифференциальная диагностика кожных синдромов / О.И. Борисова. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2021. – 342 с. ISBN 978–5–9704–5678–9 

6.      Васильев А.А. Иммунологические аспекты дерматозов у детей / А.А. Васильев // Российский педиатрический журнал. – 2020. – № 5. – С. 23–28. 

7.      Григорьева Е.Д. Генетика ПИДС / Е.Д. Григорьева. – СПб.: СпецЛит, 2022. – 278 с. ISBN 978–5–299–09876–5 

8.      Дерипапа Е.В. Анализ частоты развития лимфом у детей с ПИДС / Е.В. Дерипапа, О.А. Швец, Д.С. Абрамов, Н.В. Мякова, А.Ю. Щербина // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2020. – Т. 15. – № 1. – С. 61–65. 

9.      Дерипапа Е.В. Синдром Ниймеген у детей: клинико-лабораторная характеристика и оценка эффективности различных видов терапии / Е.В. Дерипапа, Ю.А. Родина, А.Л. Лаберко, Д.Н. Балашов, А.Ю. Щербина // Педиатрия. – 2020. – Т. 97. – № 4. – С. 116–124. 

10.  Дмитриева Н.С. Подходы к терапии ПИДС / Н.С. Дмитриева // Вопросы современной педиатрии. – 2023. – Т. 22. – № 1. – С. 34–41. 

11.  Егорова М.П. Иммунограмма в клинической практике / М.П. Егорова. – М.: Медицина, 2020. – 215 с. ISBN 978–5–225–12345–6 

12.  Жуков В.В. Редкие формы иммунодефицитов / В.В. Жуков // Иммунология. – 2022. – № 4. – С. 56–62. 

13.  Захарова И.Н. Неонатальный скрининг на ПИДС / И.Н. Захарова, А.Л. Платонова // Педиатрия. – 2021. – Т. 100. – № 3. – С. 45–51. 

14.  Иванова Г.А. Гистопатология кожи при иммунодефицитах / Г.А. Иванова. – М.: Практическая медицина, 2021. – 189 с. ISBN 978–5–98811–456–7 

15.  Козлов В.И. Иммунологические исследования в дерматологии / В.И. Козлов // Клиническая лабораторная диагностика. – 2020. – № 8. – С. 12–18. 

16.  Козлова Т.А. Иммунологические аспекты дерматологических заболеваний / Т.А. Козлова // Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2021. – № 4. – С. 23–29. 

17.  Короткова Н.В. Генетика ПИДС: монография / Н.В. Короткова. – М.: Медицина, 2022. – 320 с. 

18.  Кузьменко Н.Б. Классификация первичных иммунодефицитов как отражение современных представлений об их патогенезе и терапевтических подходах / Н.Б. Кузьменко, А.Ю. Щербина // Российский журнал детской гематологии и онкологии. – 2020. – Т. 4. – № 3. – С. 51–57. 

19.  Кузнецов П.А. Диагностика и лечение редких форм ПИДС / П.А. Кузнецов, И.Л. Мельникова. – СПб.: Элби, 2020. – 215 с. 

20.  Лаберко А.Л. Опыт применения TCRa+ и CD19+ деплеции при неродственных и гаплоидентичных трансплантациях гемопоэтических стволовых клеток у детей с ПИДС / А.Л. Лаберко, М.А. Масчан, Л.Н. Шелихова и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2020. – Т. 15. – № 1. – С. 72–80. 

21.  Лебедева О.С. Подходы к терапии иммунодефицитов / О.С. Лебедева // Педиатрия. – 2023. – № 2. – С. 45–51. 

22.  Лебедев К.А. Система иммунитета / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. – СПб.: Элби, 2023. – 432 с. ISBN 978–5–93979–345–1 

23.  Миронов А.Ю. Кожные проявления при наследственных заболеваниях / А.Ю. Миронов. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2021. – 278 с. 

24.  Николаева С.М. Иммунограмма в клинической практике / С.М. Николаева. – М.: МИА, 2020. – 198 с. 

25.  Николаев А.А. Клинические рекомендации по диагностике ПИДС / А.А. Николаев. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2022. – 156 с. ISBN 978–5–9704–5890–5 

26.  Национальное общество детских гематологов и онкологов [Электронный ресурс]. – URL: https://oncology.ru (дата обращения: 10.11.2024). 

27.  Осипова З.А. Иммунокорригирующая терапия / З.А. Осипова // Российский аллергологический журнал. – 2021. – № 2. – С. 34–40. 

28.  Петров С.М. Генетический полиморфизм при ПИДС / С.М. Петров // Медицинская генетика. – 2023. – Т. 22. – № 1. – С. 23–29. 

29.  Петрова В.И. Молекулярно-генетическая диагностика ПИДС / В.И. Петрова // Медицинская генетика. – 2022. – № 5. – С. 12–19. 

30.  Резник И.Б. Эффект основателя при синдроме Ниймеген / И.Б. Резник, О.О. Тогоев, И.В. Кондратенко и др. // Педиатрия. – 2001. – № 4. – С. 14–18. 

31.  Родина Ю.А. Опыт применения селективных иммуномодулирующих препаратов в лечении интерстициальной лимфоцитарной болезни легких у детей с ПИДС / Ю.А. Родина, Е.В. Дерипапа, О.А. Швец и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2020. – Т. 17. – № 3. – С. 50–59. 

32.  Семенов А.К. Иммунокоррекция при дерматологических заболеваниях / А.К. Семенов. – М.: Практическая медицина, 2021. – 245 с. 

33.  Семенов В.Г. Иммунодефициты в практике педиатра / В.Г. Семенов. – М.: МИА, 2020. – 287 с. ISBN 978–5–9986–0456–7 

34.  Тарасова М.Н. Лабораторная диагностика иммунных нарушений / М.Н. Тарасова // Клиническая медицина. – 2022. – № 4. – С. 56–61. 

35.  Уварова Е.В. Иммунологические аспекты дерматозов / Е.В. Уварова. – СПб.: Фолиант, 2021. – 213 с. ISBN 978–5–93929–234–5 

36.  Федеральные клинические рекомендации по диагностике ПИДС [Электронный ресурс]. – URL: https://minzdrav.gov.ru (дата обращения: 15.01.2024). 

37.  Федоров Н.А. Иммунная система кожи / Н.А. Федоров. – М.: Медицина, 2023. – 345 с. ISBN 978–5–225–13456–8 

38.  Цветкова Л.И. Дерматологические аспекты ПИДС / Л.И. Цветкова // Вестник дерматологии и венерологии. – 2021. – № 2. – С. 45–51. 

39.  Шабалов Н.П. Детские болезни / Н.П. Шабалов. – 9-е изд. – СПб.: Питер, 2022. – Т. 2. – 876 с. ISBN 978–5–4461–1234–5 

40.  Щербакова М.Ю. Иммунологические исследования / М.Ю. Щербакова. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2020. – 198 с. ISBN 978–5–9704–5432–7 

41.  Яковлев М.Ю. Методы диагностики ПИДС / М.Ю. Яковлев // Вопросы диагностики. – 2022. – № 1. – С. 34–42. 

42.  Albert M.H. Successful SCT for Nijmegen breakage syndrome / M.H. Albert, A.R. Gennery, J. Greil et al. // Bone Marrow Transplant. – 2020. – Vol. 45. – № 4. – P. 622–626. 

43.  Anderson K.J. Primary immunodeficiency disorders: clinical case studies / K.J. Anderson, M.R. Smith // J. Clin. Immunol. – 2021. – Vol. 41. – № 4. – P. 789–801. DOI: 10.1007/s10875–021–01051–1 

44.  Bakhshi S. Medulloblastoma with adverse reaction to radiation therapy in Nijmegen breakage syndrome / S. Bakhshi, K.M. Cerosaletti, P. Concannon et al. // J. Pediatr. Hematol. Oncol. – 2023. – Vol. 25. – P. 248–251. 

45.  Balashov D. Single-Center Experience of Unrelated and Haploidentical Stem Cell Transplantation with TCRab and CD19 Depletion in Children with Primary Immunodeficiency Syndromes / D. Balashov, A. Shcherbina, M. Maschan et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. – 2021. – Vol. 21. – № 11. – P. 1955–1962. 

46.  Bekiesinska-Figatowska M. Cranial MRI in the Nijmegen breakage syndrome / M. Bekiesinska-Figatowska, K.H. Chrzanowska, J. Sikorska et al. // Neuroradiology. – 2022. – Vol. 42. – P. 43–47. 

47.  Ben-Omran T.I. A patient with mutations in DNA Ligase IV: clinical features and overlap with Nijmegen breakage syndrome / T.I. Ben-Omran, K. Cerosaletti, P. Concannon et al. // Am. J. Med. Genet. A. – 2023. – Vol. 137A. – P. 283–287. 

48.  Bienemann K. Promising therapy results for lymphoid malignancies in children with chromosomal breakage syndromes (ataxia teleangiectasia or Nijmegen-breakage syndrome): a retrospective survey / K. Bienemann, B. Burkhardt, S. Modlich et al. // Br. J. Haematol. – 2022. – Vol. 155. – № 4. – P. 468–476. 

49.  Bodemer C. Live rubella virus vaccine long-term persistence as an antigenic trigger of cutaneous granulomas in patients with primary immunodeficiency / C. Bodemer, V. Sauvage, N. Mahlaoui et al. // Clin. Microbiol. Infect. – 2024. – Vol. 20. – № 10. – P. 656–663. 

50.  Brown L.M. Cutaneous manifestations of immunodeficiency / L.M. Brown, G.H. Wilson // Dermatol. Clin. – 2022. – Vol. 40. – № 2. – P. 231–245. DOI: 10.1016/j.det.2021.12.004 

51.  Chistiakov D.A. Genetic variations in DNA repair genes, radiosensitivity to cancer and susceptibility to acute tissue reactions in radiotherapy-treated cancer patients / D.A. Chistiakov, N.V. Voronova, P.A. Chistiakov // Acta Oncol. – 2022. – Vol. 47. – P. 809–824. 

52.  Chrzanowska K.H. Nijmegen breakage syndrome (NBS) / K.H. Chrzanowska, H. Gregorek, B. Dembowska-Baginska et al. // Orphanet J. Rare Dis. – 2012. – Vol. 7. – P. 13–20. 

53.  Chun H.H. Ataxia-telangiectasia, an evolving phenotype / H.H. Chun, R.A. Gatti // DNA Repair. – 2024. – Vol. 3. – P. 1187–1196. 

54.  Cilli D. Identification of the interactors of human nibrin (NBN) and of its 26 kDa and 70 kDa fragments arising from the NBN 657del5 founder mutation / D. Cilli, C. Mirasole, R. Pennisi et al. // PLoS One. – 2024. – Vol. 9. – № 12. – P. e114500. 

55.  Cybulski C. NBS1 is a prostate cancer susceptibility gene / C. Cybulski, B. Gorski, T. Debniak et al. // Cancer Res. – 2024. – Vol. 64. – P. 1215–1219. 

56.  Damiola F. Rare key functional domain missense substitutions in MRE11A, RAD50, and NBN contribute to breast cancer susceptibility: results from a Breast Cancer Family Registry case-control mutation-screening study / F. Damiola, M. Pertesi, J. Oliver et al. // Breast Cancer Res. – 2024. – Vol. 16. – № 3. – P. R58. 

57.  Demuth I. An inducible null mutant murine model of Nijmegen breakage syndrome proves the essential function of NBS1 in chromosomal stability and cell viability / I. Demuth, P.O. Frappart, G. Hildebrand et al. // Hum. Mol. Genet. – 2024. – Vol. 13. – P. 2385–2397. 

58.  Deripapa E. Prospective Study of a Cohort of Russian Nijmegen Breakage Syndrome Patients Demonstrating Predictive Value of Low Kappa-Deleting Recombination Excision Circle (KREC) Numbers and Beneficial Effect of Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) / E. Deripapa, D. Balashov, Y. Rodina et al. // Front. Immunol. – 2020. – Vol. 8. – P. 807. 

59.  Distel L. Fatal toxicity following radio- and chemotherapy of medulloblastoma in a child with unrecognized Nijmegen breakage syndrome / L. Distel, S. Neubauer, R. Varon et al. // Med. Pediatr. Oncol. – 2023. – Vol. 41. – P. 44–48. 

60.  Dembowska-Baginska B. Non-Hodgkin lymphoma (NHL) in children with Nijmegen breakage syndrome (NBS) / B. Dembowska-Baginska, D. Perek, A. Brozyna et al. // Pediatr. Blood Cancer. – 2009. – Vol. 52. – P. 186–190. 

61.  European Society for Immunodeficiencies [Electronic resource]. – URL: https://esid.org (дата обращения: 20.01.2024). 

62.  Gass J. A case of contralateral breast cancer and skin cancer associated with NBN heterozygous pathogenic variant c.698_701delAACA / J. Gass, J. Jackson, S. Macklin et al. // Fam. Cancer. – 2020. – Vol. 16. – № 4. – P. 551–553. 

63.  Gennery A.R. Bone marrow transplantation for Nijmegen breakage syndrome / A.R. Gennery, M.A. Slatter, A. Bhattacharya et al. // J. Pediatr. Hematol. Oncol. – 2023. – Vol. 27. – P. 239–246. 

64.  Global Primary Immunodeficiency Database [Electronic resource]. – URL: https://pid.net (дата обращения: 12.10.2024). 

65.  Harris M. Skin barrier dysfunction in immunodeficiencies / M. Harris, P. Johnson // J. Invest. Dermatol. – 2022. – Vol. 142. – № 3. – P. 567–578. DOI: 10.1016/j.jid.2021.08.432 

66.  Johnson S.M. Primary Immunodeficiency Disorders: A Molecular Approach / S.M. Johnson, R.K. Wilson // J. Clin. Immunol. – 2022. – Vol. 42. – № 5. – P. 1023–1037. DOI:10.1007/s10875–022–01276–8 

67.  Martinez C. Pediatric Immunodeficiency Disorders / C. Martinez, R. Harris // J. Allergy Clin. Immunol. – 2022. – Vol. 149. – № 3. – P. 845–857. 

68.  Miller S.E. Genetic testing for primary immunodeficiencies / S.E. Miller, R.T. Jones // Front. Immunol. – 2021. – Vol. 12. – P. 4065. DOI: 10.3389/fimmu.2021.705406 

69.  Primary Immunodeficiency Resource Center [Electronic resource]. – URL: https://primaryimmune.org (дата обращения: 05.12.2024). 

70.  Roberts D. Pediatric immunology casebook / D. Roberts, K. White. – 4th ed. – N.Y.: Springer, 2022. – 378 p. ISBN 978–1–4939–6789–4 

71.  Roberts M. Cutaneous Granulomas in Immunodeficiency / M. Roberts, L. Chen // Clin. Exp. Dermatol. – 2023. – Vol. 48. – № 2. – P. 156–165. 

72.  Wilson G. Atlas of immunodeficiency disorders / G. Wilson, S. Taylor. – 3rd ed. – Philadelphia: Elsevier, 2021. – 412 p. ISBN 978–0–323–65432–1