Роль дисрегуляции сплайсинга в остром миелоидном лейкозе: новые терапевтические мишени

Дисрегуляция сплайсинга — ключевой фактор в патогенезе острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), создающий аномальные белковые продукты, которые являются перспективными мишенями для терапии [1, 26]. На основе систематического обзора литературы (PubMed, Scopus, Science 2024) анализируются новые подходы к изучению и лечению ОМЛ через коррекцию сплайсинговых нарушений. Разработанный алгоритм OncoSplice выявил более десятка молекулярных подтипов ОМЛ, включая U2AF1-подобный подтип с плохим прогнозом, не связанный с мутациями сплайсинговых факторов [26]. Ингибирование PRMT5, регулятора сплайсинга, и генетическое подавление IRAK4 блокировали прогрессию лейкоза в ксенотрансплантационных моделях [26]. Рассматриваются молекулярные механизмы, включая влияние сплайсинга на лейкемические стволовые клетки и циркадные гены. Ограниченный доступ к данным и сложность персонализации терапии требуют дальнейших исследований. Уникальность ~85–95% (проверка за ваш счет). Требуется доработка под журнал.

Объем: 10 страниц, 72 источника, оформлена по требованиям "Медицинского вестника".

1. Nilsen TW, Graveley BR. Expansion of the eukaryotic proteome by alternative splicing. Nature. 2010;463:457–463.

2. Park SM, et al. U2AF35(S34F) promotes transformation by directing aberrant ATG7 pre-mRNA 3 end formation. Mol Cell. 2016;62:479–490.

3. Oudin MJ, et al. Characterization of the expression of the pro-metastatic Mena(INV) isoform during breast tumor progression. Clin Exp Metastasis. 2016;33:249–261.

4. Calabretta S, et al. Modulation of PKM alternative splicing by PTBP1 promotes gemcitabine resistance in pancreatic cancer cells. Oncogene. 2016;35:2031–2039.

5. Zhang SJ, et al. Genetic analysis of patients with leukemic transformation of myeloproliferative neoplasms shows recurrent SRSF2 mutations. Blood. 2012;119:4480–4485.

6. Otoyama K, et al. Cutaneous protothecosis—A case report. J Dermatol. 1989;16:496–499.

7. Rajendran D, et al. Regulation of Numb isoform expression by activated ERK signaling. Oncogene. 2016;35:5202–5213.

8. Li XW, et al. Epigenetic regulation of CDH1 exon 8 alternative splicing in gastric cancer. BMC Cancer. 2015;15:954.

9. Lev Maor G, et al. The alternative role of DNA methylation in splicing regulation. Trends Genet. 2015;31:274–280.

10. Bansal H, et al. WTAP is a novel oncogenic protein in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2014;28:1171–1174.

11. Zhang P, et al. CD82 suppresses CD44 alternative splicing-dependent melanoma metastasis. Oncogene. 2016;35:5056–5069.

12. Kechavarzi B, Janga SC. Dissecting the expression landscape of RNA-binding proteins in human cancers. Genome Biol. 2014;15:R14.

13. Smith MA, et al. U2AF1 mutations induce oncogenic IRAK4 isoforms in myeloid malignancies. Nat Cell Biol. 2019;21:640–650.

14. Bennett J, Starczynowski DT. IRAK1 and IRAK4 as emerging therapeutic targets in hematologic malignancies. Curr Opin Hematol. 2022;29:8–19.

15. Choudhary GS, et al. Activation of targetable inflammatory immune signaling in myelodysplastic syndromes with SF3B1 mutations. eLife. 2022;11:e78136.

16. Kornblihtt AR. Epigenetics at the base of alternative splicing changes that promote colorectal cancer. J Clin Invest. 2017;127:3281–3283.

17. Takata A, et al. Genome-wide identification of splicing QTLs in the human brain. Nat Commun. 2017;8:14519.

18. Cheng TL, et al. Regulation of mRNA splicing by MeCP2 via epigenetic modifications in the brain. Sci Rep. 2017;7:42790.

19. Anczukow O, et al. SRSF1-regulated alternative splicing in breast cancer. Mol Cell. 2015;60:105–117.

20. Barash Y, et al. AVISPA: A web tool for the prediction and analysis of alternative splicing. Genome Biol. 2013;14:R114.

<...>

72. Dolatshad H, et al. Disruption of SF3B1 results in deregulated expression and splicing of key genes in myelodysplastic syndrome. Leukemia. 2015;29:1092–1103.